Nu toate cancerele de sân sunt la fel. Clasificarea moleculară, bazată pe receptorii hormonali (ER, PR) și proteina HER2, identifică patru subtipuri principale: Luminal A (cel mai frecvent, ~40% din cazuri, prognostic favorabil), Luminal B (~20%, mai agresiv), HER2 pozitiv (~15-20%, răspunde la terapii țintite) și triplu negativ (~15%, cel mai agresiv). Această clasificare ghidează întregul plan de tratament.
Când o pacientă primește diagnosticul de cancer de sân, prima întrebare pe care o aud în cabinet este adesea: „Ce tip de cancer am?" Este o întrebare esențială, pentru că răspunsul determină totul: ce tratament urmează, cât de agresivă trebuie să fie abordarea și care sunt perspectivele pe termen lung.
În acest articol voi explica cum se clasifică cancerul de sân, ce înseamnă fiecare subtip și de ce rezultatul biopsiei contează mai mult decât dimensiunea tumorii.
De ce contează tipul de cancer de sân
Acum 20 de ani, cancerul de sân era tratat ca o singură boală. Toate pacientele primeau, în mare, același tratament: operație, chimioterapie, radioterapie. Astăzi știm că cancerul de sân este de fapt un grup de boli diferite, fiecare cu biologie distinctă, ritm de creștere propriu și vulnerabilități specifice.
Studiul landmark publicat de Perou și Sørlie în Nature (2000) a demonstrat pentru prima dată că tumorile mamare pot fi clasificate în subtipuri moleculare distincte, pe baza profilului lor genetic. Această descoperire a schimbat fundamental modul în care tratăm cancerul de sân.
Caz clinic
Am avut două paciente diagnosticate în aceeași săptămână, ambele cu tumori de 2 cm. Prima avea un cancer Luminal A – a făcut operație conservatoare și tratament hormonal. A doua avea un cancer triplu negativ – a necesitat chimioterapie neoadjuvantă, apoi mastectomie. Aceeași dimensiune, dar boli complet diferite. De aceea clasificarea moleculară este atât de importantă.
Clasificarea histologică: tipul de celulă
Primul nivel de clasificare se face la microscop, pe baza aspectului celulelor tumorale:
Carcinomul ductal invaziv (CDI)
Este cel mai frecvent tip, reprezentând 70-80% din toate cancerele de sân. Pornește din celulele care căptușesc canalele galactofore (ductele prin care circulă laptele). Când celulele canceroase depășesc peretele ductului și invadează țesutul din jur, cancerul devine „invaziv".
Carcinomul lobular invaziv (CLI)
Reprezintă 10-15% din cazuri. Pornește din lobulii glandei mamare (structurile care produc laptele). Are câteva particularități: tinde să crească difuz, fără a forma un nodul clar definit, ceea ce îl face mai greu de detectat la mamografie. De asemenea, are o tendință mai mare de a apărea bilateral.
Forme speciale (mai rare)
- Cancerul inflamator (1-5%) – foarte agresiv, sânul devine roșu, cald, umflat
- Cancerul medular – margini bine definite, prognostic mai bun
- Cancerul mucinos (coloid) – creștere lentă, prognostic favorabil
- Cancerul tubular – rar, prognostic excelent
- Boala Paget – afectează mamelonul, apare ca o eczeme persistentă
Ce sunt receptorii hormonali și HER2
Clasificarea modernă a cancerului de sân nu se bazează doar pe aspectul microscopic, ci pe biologia tumorii – adică pe ce receptori exprimă celulele canceroase la suprafața lor. Aceste informații vin din rezultatul biopsiei (examenul imunohistochimic).
Receptorii de estrogen (ER) și progesteron (PR)
Celulele mamare normale au receptori pentru hormonii estrogen și progesteron. Când celulele canceroase păstrează acești receptori, tumora se numește hormon-receptor pozitivă (HR+). Aceasta înseamnă că tumora „se hrănește" cu hormoni pentru a crește. Vestea bună: putem bloca acești hormoni cu medicamente (terapie hormonală).
Aproximativ 70-80% din cancerele de sân sunt HR+, ceea ce le face sensibile la tratament hormonal.
Proteina HER2
HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) este o proteină care stimulează creșterea celulelor. Când gena HER2 este amplificată, celulele canceroase produc prea multă proteină HER2, ceea ce accelerează creșterea tumorii.
Până acum 20 de ani, cancerul HER2 pozitiv avea un prognostic sumbru. Descoperirea trastuzumabului (Herceptin) a schimbat radical această situație – studiul HERA (2005) a arătat o reducere cu 46% a riscului de recidivă.
Indicele Ki-67
Ki-67 este un marker de proliferare – ne spune cât de repede se divid celulele tumorale. Un Ki-67 sub 14% indică o tumoră cu creștere lentă; peste 20-30% indică o tumoră agresivă, cu ritm rapid de multiplicare. Acest marker ajută la diferențierea între Luminal A și Luminal B.
Cele patru subtipuri moleculare
Pe baza combinației de ER, PR, HER2 și Ki-67, cancerul de sân se împarte în patru subtipuri principale:
| Subtip | ER/PR | HER2 | Ki-67 | Frecvență | Prognostic |
|---|---|---|---|---|---|
| Luminal A | Pozitivi | Negativ | Scăzut (<14%) | ~40% | Foarte bun |
| Luminal B | Pozitivi | +/- | Ridicat (>20%) | ~20% | Intermediar |
| HER2+ | Negativi | Pozitiv | Ridicat | ~15-20% | Bun cu tratament |
| Triplu negativ | Negativi | Negativ | Ridicat | ~15% | Rezervat |
1. Luminal A – cel mai frecvent și cu cel mai bun prognostic
Reprezintă aproximativ 40% din toate cancerele de sân. Se caracterizează prin receptori hormonali puternic pozitivi, HER2 negativ și un indice Ki-67 scăzut (tumora crește lent).
Tratament: De obicei, chirurgie (conservatoare sau mastectomie) urmată de terapie hormonală (tamoxifen sau inhibitori de aromatază) timp de 5-10 ani. Chimioterapia nu este necesară în majoritatea cazurilor. Testele genomice (Oncotype DX, MammaPrint) pot ajuta la decizie.
Prognostic: Rata de supraviețuire la 5 ani depășește 95%. Studiul TAILORx (2018) a confirmat că pacientele cu Luminal A și scor Oncotype DX scăzut nu beneficiază de chimioterapie.
Caz clinic
O pacientă de 52 de ani a venit pentru un nodul de 1,8 cm descoperit la mamografia de screening. Biopsia a arătat carcinom ductal invaziv, ER 95%, PR 80%, HER2 negativ, Ki-67 8% – Luminal A clasic. Am realizat o lumpectomie cu biopsie de ganglion santinelă. Ganglionii au fost negativi. Scorul Oncotype DX a fost 12 (risc scăzut). Nu a avut nevoie de chimioterapie – doar radioterapie și tamoxifen. La 3 ani, este fără semne de boală.
2. Luminal B – hormon-pozitiv dar mai agresiv
Reprezintă ~20% din cazuri. Ca și Luminal A, are receptori hormonali pozitivi, dar cu un Ki-67 mai ridicat (tumora crește mai repede). Poate fi HER2 negativ sau HER2 pozitiv.
Tratament: Pe lângă chirurgie și terapie hormonală, pacientele cu Luminal B necesită frecvent chimioterapie. Dacă este și HER2 pozitiv, se adaugă terapie anti-HER2 (trastuzumab).
Prognostic: Bun, dar cu un risc mai mare de recidivă decât Luminal A. Rata de supraviețuire la 5 ani este de aproximativ 85-90%.
Caz clinic
O pacientă de 44 de ani cu un nodul de 2,5 cm. Biopsia: ER 60%, PR 10%, HER2 negativ, Ki-67 35%. Subtip Luminal B. Am recomandat chimioterapie neoadjuvantă (înainte de operație) pentru a reduce tumora, urmată de lumpectomie. Tumora a răspuns bine – s-a micșorat la 0,8 cm. A continuat cu radioterapie și terapie hormonală.
3. HER2 pozitiv (non-luminal) – agresiv dar cu terapii țintite eficiente
Reprezintă 15-20% din cazuri. Receptorii hormonali sunt negativi, dar proteina HER2 este supraexprimată. Aceste tumori cresc rapid, dar au o țintă terapeutică clară.
Tratament: Chimioterapie combinată cu terapie anti-HER2 (trastuzumab ± pertuzumab). Studiul CLEOPATRA (2012) a demonstrat că dubla blocadă HER2 crește supraviețuirea mediană cu peste 15 luni. În cazurile cu răspuns incomplet, T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine) oferă o alternativă eficientă.
Prognostic: S-a îmbunătățit dramatic de la introducerea trastuzumabului. Rata de supraviețuire la 5 ani a crescut de la ~60% la peste 85% cu terapiile moderne.
Caz clinic
O pacientă de 39 de ani cu o tumoră de 3,5 cm, HER2 3+ (puternic pozitiv), ER negativ, PR negativ. A primit chimioterapie neoadjuvantă cu trastuzumab și pertuzumab. La operație (mastectomie), răspunsul a fost patologic complet – nu mai existau celule tumorale viabile în piesă. Acest lucru se asociază cu un prognostic excelent pe termen lung.
4. Triplu negativ – cel mai provocator subtip
Reprezintă ~15% din cazuri. Nu exprimă nici receptori hormonali, nici HER2. Este mai frecvent la femei tinere (sub 40 de ani) și la purtătoarele de mutații BRCA1.
Tratament: Chimioterapia este pilonul central. Studiul KEYNOTE-522 (2022) a arătat că adăugarea imunoterapiei (pembrolizumab) la chimioterapia neoadjuvantă crește rata de răspuns patologic complet de la 51% la 64%. Inhibitorii PARP (olaparib) sunt eficienți la pacientele cu mutații BRCA.
Prognostic: Mai rezervat decât celelalte subtipuri, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de ~77%. Dar pacientele care obțin răspuns patologic complet după chimioterapie neoadjuvantă au prognostic similar cu celelalte subtipuri.
Caz clinic
O pacientă de 36 de ani, purtătoare de mutație BRCA1, cu cancer triplu negativ de 2,8 cm. A primit chimioterapie neoadjuvantă cu pembrolizumab. Răspunsul a fost spectaculos – la operație nu mai erau celule tumorale (răspuns patologic complet). Am discutat cu ea și, dată fiind mutația BRCA, a ales mastectomie bilaterală profilactică. La 2 ani de la diagnostic, este fără semne de boală.
Gradul tumoral (grading): alt factor important
Pe lângă subtipul molecular, patologul evaluează și gradul de diferențiere al tumorii (cât de mult seamănă celulele canceroase cu celulele normale):
- Gradul 1 (bine diferențiat) – celulele seamănă mult cu cele normale, creștere lentă
- Gradul 2 (moderat diferențiat) – diferențiere intermediară
- Gradul 3 (slab diferențiat) – celule foarte anormale, creștere rapidă, mai agresiv
Sistemul de gradare Nottingham (Elston-Ellis) combină trei criterii: formarea tubulară, pleomorfismul nuclear și numărul de mitoze. Gradul tumoral influențează decizia terapeutică independent de subtipul molecular.
Testele genomice: Oncotype DX și MammaPrint
Pentru cancerele hormon-pozitive, HER2 negative (Luminal A și B), o întrebare critică este: are pacienta nevoie de chimioterapie? Testele genomice analizează expresia mai multor gene din tumoră și oferă un scor de risc de recidivă.
Oncotype DX
Analizează 21 de gene și produce un scor de recurență (0-100). Studiul TAILORx (Sparano et al., NEJM 2018, peste 10.000 paciente) a demonstrat că:
- Scor 0-10: risc scăzut, nu necesită chimioterapie
- Scor 11-25: la femei peste 50 ani, chimioterapia nu aduce beneficiu; la femei sub 50, poate aduce un mic beneficiu
- Scor 26-100: beneficiu clar al chimioterapiei
MammaPrint
Analizează 70 de gene și clasifică tumorile în risc scăzut sau risc înalt. Studiul MINDACT (Cardoso et al., NEJM 2016) a confirmat că pacientele cu risc genomic scăzut pot evita chimioterapia în siguranță.
Carcinomul in situ: stadiul pre-invaziv
Nu toate diagnosticele de „cancer de sân" înseamnă cancer invaziv. Carcinomul ductal in situ (DCIS) reprezintă celule anormale limitate la interiorul ductelor mamare, fără să fi invadat țesutul din jur.
- Reprezintă ~20-25% din toate diagnosticele de cancer mamar (mai ales la screening)
- Fără tratament, aproximativ 30-50% pot progresa spre cancer invaziv în 10-15 ani
- Tratamentul standard: excizie chirurgicală ± radioterapie
- Prognosticul este excelent – rata de supraviețuire la 10 ani depășește 98%
Caz clinic
O pacientă de 48 de ani a fost trimisă la mine după ce mamografia de screening a arătat microcalcificări suspecte. Biopsia a confirmat DCIS de grad intermediar. Am realizat o excizie cu margini libere, urmată de radioterapie. Nu a avut nevoie de chimioterapie. La 4 ani de la diagnostic, mamografiile sunt normale.
Cum se decide tratamentul pe baza subtipului
| Subtip | Chirurgie | Chimioterapie | Terapie hormonală | Terapie țintită |
|---|---|---|---|---|
| Luminal A | Da | Rareori | Da (5-10 ani) | Nu |
| Luminal B | Da | Frecvent | Da (5-10 ani) | ±Anti-HER2 |
| HER2+ | Da | Da | Nu | Trastuzumab ± Pertuzumab |
| Triplu negativ | Da | Da | Nu | Imunoterapie / PARP |
Întrebări frecvente
„Cum aflu ce tip de cancer de sân am?"
Din rezultatul biopsiei. Examenul imunohistochimic testează receptorii ER, PR, HER2 și Ki-67. Aceste rezultate, combinate cu examenul histopatologic, determină subtipul molecular.
„Cancerul triplu negativ se poate vindeca?"
Da. Deși este mai agresiv, multe paciente se vindecă, mai ales când răspund bine la chimioterapie. Pacientele care obțin răspuns patologic complet au un prognostic foarte bun pe termen lung.
„Ce înseamnă HER2 2+ (echivoc)?"
Un rezultat HER2 2+ la imunohistochimie este neconcludent și necesită testare suplimentară prin FISH (fluorescence in situ hybridization) pentru a determina dacă gena HER2 este amplificată sau nu.
„Subtipul molecular se poate schimba în timp?"
Da, dar rar. La recidivă sau metastază, profilul tumoral poate fi diferit de tumora primară. De aceea, ghidurile recomandă rebiopsierea la recidivă pentru a reevalua subtipul și a adapta tratamentul.
„Am nevoie neapărat de chimioterapie?"
Nu întotdeauna. Pacientele cu Luminal A și scor genomic scăzut (Oncotype DX sub 25) pot evita chimioterapia în siguranță. Decizia depinde de subtipul molecular, stadiul bolii și testele genomice.
Articole recomandate
- Stadiile cancerului de sân – ce înseamnă fiecare stadiu
- Ce este biopsia mamară – cum se face și ce arată rezultatele
- Mastectomie vs lumpectomie – cum se ia decizia chirurgicală
- Șansele de supraviețuire – statistici actualizate pe subtipuri
Bibliografie
- Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-752. doi:10.1038/35021093
- Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):111-121. doi:10.1056/NEJMoa1804710
- Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(8):717-729. doi:10.1056/NEJMoa1602253
- Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1659-1672. doi:10.1056/NEJMoa052306
- Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(6):556-567. doi:10.1056/NEJMoa2112651
- Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2015;372(8):724-734. doi:10.1056/NEJMoa1413513
- Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus. Ann Oncol. 2013;24(9):2206-2223. doi:10.1093/annonc/mdt303
Aveți un diagnostic de cancer de sân și doriți să înțelegeți ce tip aveți și ce tratament este recomandat? Programați o consultație pentru o discuție detaliată despre cazul dumneavoastră.
